Efeito da obesidade sobre as doenças cardiovasculares

Obesidade
Efeito da obesidade sobre as doenças cardiovasculares

Por Paula Pires – artigo publicado na revista da Associação Brasileira para o Estudo da Obesidade – ABESO
Introdução

A prevalência da obesidade está aumentando na população mundial e concomitantemente o risco de doenças cardiovasculares. Isso ocorre devido ao fato de que a obesidade, particularmente a obesidade central, pode ser considerada como um estado inflamatório levando a um aumento do risco dessas doenças por meio de vários processos fisiopatológicos1.
O tecido adiposo não é considerado um órgão inerte de estoque de energia e sim um órgão extremamente ativo que ajuda no processo de homeostase energética e cuja atividade é regulada por uma complexa rede de sinais autócrinos, parácrinos e neuroendócrinos1. A secreção de diferentes hormônios e citocinas está relacionada com a quantidade desse tecido adiposo e essas substâncias regulam várias funções biológicas, incluindo ingesta alimentar, equilíbrio energético, sensibilidade a insulina, metabolismo lipídico, pressão arterial, resposta inflamatória e efeitos no tônus vascular2.
A literatura confirma a associação bem estabelecida entre obesidade e doenças cardiovasculares 2,5,6. Os mecanismos determinantes dessa associação parecem estar relacionados ao aumento da atividade do sistema nervoso simpático e do sistema renina- angiotensina-aldosterona, resistência à insulina e a consequente hiperinsulinemia, hiperleptinemia, alterações hemodinâmicas, inflamação, disfunção endotelial e estresse oxidativo.

Aspectos epidemiológicos

Em adultos, a obesidade está associada a um aumento de mortalidade, principalmente devido à doença cardiovascular e seus fatores de riscos2.
Há uma relação linear entre hipertensão arterial sistêmica (HAS) e o índice de massa corporal (IMC)4. A prevalência de HAS em obesos do sexo masculino e feminino é de 42% e 38%, respectivamente5. No estudo de Framingham houve um aumento de 6,5 mmHg na PA para cada aumento de 10% no peso corporal3.
O risco de doença coronariana também é aumentado em obesos, particularmente naqueles com aumento da gordura abdominal, sendo que esse risco começa a aumentar a partir de níveis de IMC considerados normais, 23kg/m2 em homens e 22Kg/m2 em mulheres6. Os fatores de riscos para doença cardiovascular associados à obesidade, como HAS, dislipidemia e diabetes são os grandes responsáveis pelo aumento do risco de doença coronariana, porém mesmo após exclusão desse fatores de risco por análise multivariada, vários estudos epidemiológicos evidenciaram que o sobrepeso e a obesidade por si só aumentam o risco de doença coronariana. Como resultado, a American Heart Association recentemente classificou a obesidade como o principal fator de risco prevenível para doença coronariana6.

Mecanismos associados à obesidade e doença cardiovascular

Sistema nervoso simpático
A hiperatividade do sistema nervoso simpático (SNS) é uma característica comum da obesidade7. Há vários mecanismos propostos para essa ativação como a resistência à insulina, hiperleptinemia, aumento de ácidos graxos livres e altas concentrações de angiotensina II circulante. O excesso crônico de ingestão de alimentos apresenta um importante efeito sobre a atividade simpática, podendo ser mediado pela leptina e/ou insulina7. Estudos mostram que obesos hipertensos apresentam um aumento do tônus simpático quando comparados com indivíduos magros com hipertensão1.  A longo prazo, a hiperatividade do SNS pode elevar a pressão arterial (PA)  pela vasoconstrição periférica e pelo aumento da reabsorção tubular de sódio7. A ativação do SNS em obesos contribui para vários efeitos adversos cardiovasculares além da hipertensão, que incluem hipertrofia cardíaca e vascular, remodelamento arterial e disfunção endotelial1.

Sistema renina angiotensina aldosterona
A obesidade está associada a ativação do sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA), apesar e independente da marcante retenção de sódio e expansão do volume extracelular observados no obeso1. Há pelo menos três mecanismos associado a esta ativação: secreção de angiotensinogênio pelo tecido adiposo, o que resulta na ativação do SRAA local e sistêmico; ação de um fator derivado do adipócito que aumenta a liberação de um estimulador hepático da síntese de aldosterona; aumento dos níveis de renina circulante, o que aumenta a atividade do sistema nervoso simpático1. O tecido adiposo humano expressa todos os componentes do sistema renina angiotensina, incluindo o angiotensinogênio, a renina, a enzima conversora da angiotensina, além de sintetizar e secretar a angiotensina II e expressar os seus receptores de membrana dos subtipos AT1 e AT2. Considerando, portanto, a existência de um SRAA específico desse tecido8.

Elevados níveis plasmáticos e expressão aumentada de angiotensinogênio no tecido adiposo são vistos na obesidade e são fatores que contribuem para o aumento da produção local de angiotensina II nesses pacientes. Estudos experimentais demonstraram que o angiotensinogênio produzido pelo tecido adiposo pode atuar localmente, estimulando a diferenciação de adipócitos locais, e pode entrar na circulação, tendo efeitos sistêmicos. Isso reforça a hipótese de que o aumento da massa de tecido adiposo é um dos responsáveis pelos níveis aumentados de angiotensinogênio e pelo aumento da PA observada em pacientes obesos7.

A ativação desse sistema promove hipertrofia cardíaca, hiperplasia vascular, disfunção endotelial, aumento de espécies reativas de oxigênio teciduais e fibrose cardíaca. Há também a estimulação da coagulação e agregação plaquetária, criando um ambiente pró-trombótico. Essas alterações podem aumentar o risco de desenvolvimento de hipertrofia ventricular, aterosclerose, síndrome coronariana aguda, arritmias e fibrose cardíaca1. A Perda de peso foi associada com a diminuição da atividade plasmática de renina e níveis circulantes de aldosterona em um estudo com pacientes obesos submetidos à dieta por 12 semanas8.

Hiperleptinemia
A leptina é uma citocina secretada pelas células adiposas e seus níveis plasmáticos estão altamente relacionados com o IMC. Seu papel primário e manter o peso corporal estável, com ação direta no hipotálamo diminuindo o apetite e aumentando o gasto de energia. Na obesidade são vistos níveis extremamente elevados de leptina definindo um estado de resistência à leptina, o que resulta na perda da saciedade e no ganho de peso9.

Estudos recentes indicam que os receptores de leptina têm uma distribuição tecidual ampla, incluindo fígado, rins, pulmões, pâncreas e coração1. Além disso, alguns dos sítios de ligação da leptina no cérebro influenciam no controle do sistema cardiovascular com ativação do sistema nervoso simpático, regulação da hemodinâmica renal e tônus vascular9. Alguns estudos em animais demonstram a associação entre hipertrofia cardíaca e alterações na sinalização da leptina. Em um estudo, a deficiência de leptina em ratos obesos levou a disfunção cardíaca que melhorou após administração exógena de leptina, o que sugere que o receptor da leptina no miocárdio pode ter um papel no remodelamento cardíaco nesses modelos animais de obesidade1. Do mesmo modo, receptores de leptina estão presentes em outros tipos de células que podem influenciar no processo de doença vascular como plaquetas, células endoteliais e células da musculatura lisa vascular. A presença do receptor de leptina nessas células pode ter relação com o papel da leptina em promover angiogênese, trombose, aterosclerose e hiperplasia intimal demostrada em vários modelos animais1. O papel fisiológico da leptina é complexo e pode ter relação com a associação entre obesidade e o desenvolvimento de doença cardiovascular, por meio de seus efeitos na pressão arterial, agregação plaquetária, trombose arterial e subsequente resposta vascular inflamatória e hipertrofia ventricular.  Dados recentes indicam que a hiperleptinemia crônica diminui a natriurese e leva a uma deficiência de oxido nítrico, um potente vasodilatador, o que resulta em aumento da pressão arterial por retenção renal de sódio e vasoconstrição9.

Outro conceito importante é a presença de resistência seletiva à leptina1. A obesidade está associada a um aumento na atividade nervosa simpática e está provado que a leptina tem um papel nessa ativação por aumentar a atividade simpática renal9, no entanto é contraditório que na presença de resistência à leptina esse hormônio possa contribuir para a ativação simpática vista na obesidade. Isso leva a um conceito de resistência seletiva a leptina no qual a resistência parece ser limitada aos efeitos metabólicos da leptina como saciedade e perda de peso, mantendo-se o efeito da leptina em ativar o sistema nervoso simpático, fato este comprovado com estudos feitos em modelos animais. Esse conceito ajuda a explicar o papel da leptina em contribuir para a HAS em obesos apesar da resistência ao seu efeito anorexígeno no obeso9. 

Resistência à insulina e hiperinsulinemia
Na obesidade, frequentemente detecta-se resistência à insulina (RI) e hiperinsulinemia compensatória7. A RI contribui para uma série de alterações metabólicas e cardiovasculares que favorecem o desenvolvimento de condições como a hipertensão. Entre os mecanismos propostos insere-se a RI na musculatura lisa vascular, com prejuízo nos processos de troca iônica mediados pela insulina, levando ao acumulo de cálcio e sódio na parede vascular, o que facilita a ação de agentes vasoconstritores, como angiotensina II e noraepinefrina. A capacidade da insulina em promover vasodilatação dependente do endotélio por modulação da produção ou liberação do oxido nítrico encontra-se prejudicada. Essas observações indicam que a obesidade e a RI estão associadas a alterações da função endotelial, além de que a hiperinsulinemia compensatória pode induzir remodelamento e hipertrofia de células do musculo liso vascular, contribuindo para o aumento dos níveis de PA7.
A ação fisiológica da insulina pode ser dividida em efeitos agudos ou crônicos. Os efeitos agudos incluem aqueles que regulam o metabolismo intermediário e os, crônicos incluem os efeitos proliferativos da insulina. Na obesidade a resistência à ação da insulina se dá principalmente em suas ações metabólicas e não tróficas.  Por suas ações tróficas, a RI e sua hiperinsulinemia compensatória observada nos obesos parece contribuir para a cardiomiopatia da obesidade por sua influencia no crescimento celular e da matrix extracelular1.
A insulina pode ainda estimular o SNS, aumentar a reabsorção de sódio diretamente nos túbulos renais ou indiretamente aumentando a produção de aldosterona. Essas alterações são agravadas pelo fato de que nos rins e no SNC de indivíduos obesos parecer não haver RI7.

Disfunção endotelial e estress oxidativo
Estudos sugerem que a liberação de citocinas e hormônios pelo tecido adiposo assim como a lipotoxicidade e glicotoxicidade estão implicados para a gênese da disfunção endotelial associada à obesidade1,2. Estudos demostram também o importante papel do estress oxidativo no desenvolvimento de alterações vasculares na obesidade, sendo ele considerado um dos principais mecanismos por meio do qual a RI causa disfunção endotelial. Além de prejudicar o equilíbrio na liberação dos fatores envolvidos no controle do tônus vascular pelo endotélio, reduzindo o relaxamento e aumentando a vasocontrição vascular, o estress oxidativo promove a proliferação de células do músculo liso vascular, a hipertrofia e a deposição de colágeno, levando a alterações estruturais significativas na parede do vaso7.

Ácidos graxos livres
Na maioria dos pacientes obesos os ácidos graxos livres estão aumentados devido ao aumento da lipólise promovido pela expansão da massa de tecido adiposo. Isso resulta na distribuição de ácidos graxos livres em tecidos não adiposo como músculo esquelético e miocárdio, o que pode resultar em lipotoxicidade. Esse acúmulo de lipídios no músculo cardíaco pode levar a manifestações clínicas de disfunção cardíaca, como evidenciado pelo aumento da incidência de insuficiência cardíaca em indivíduos obesos1.  E esse aumento tem importante papel na patogênese da HAS por meio do aumento do tônus simpático vascular, disfunção endotelial, estress oxidativo e estimulação do crescimento e remodelamento de células do musculo liso vascular, prejudicando a vasodilatação do endotélio7.

Alterações pró-inflamatórias
A obesidade é referida como uma condição inflamatória porque o tecido adiposo é particularmente rico em citocinas inflamatórias como fator de necrose tumoral alfa, interleucina 1 e 6, proteína C reativa e fatores antifibrinoliticos e a elevação dos níveis dessas citocinas confere um aumento no risco de doenças cardiovasculares1.
Além da elevação dos ácidos graxos livres, o aumento da liberação de citocinas pró-inflamatórias também pode alterar a função vascular na obesidade. O TNF-alfa, promove aumento da produção de angiotensinogênio, ativa processos inflamatórios e apresenta efeitos diretos sobre o sistema vascular, prejudicando a vasodilatação dependente do endotélio. De modo similar a IL -1, além da participação na gênese da RI, pode influenciar no controle do tônus vascular7.

Adiponectina
A adiponectina é uma citocina secretada pelos adipócitos e representa papel fundamental na homeostase energética. Outro papel da adiponectina é o de evitar a progressão da aterosclerose por meio de efeitos anti-inflamatórios e anti-aterogênicos1. O seu aumento esta associado também com uma melhor sensibilidade a insulina e regulação do metabolismo de ácidos graxos livres, aumentando a sua oxidação. Ao contrário das demais citocinas, a adiponectina está diminuída na obesidade, estando associada com aumento do risco de doenças cardiovasculares1.

Adiposidade cardíaca
Outro mecanismo proposto para o aumento do risco de doença cardíaca relacionada à obesidade é o de que o acumulo de gordura miocárdica seria cardiotóxico causando remodelamento do ventrículo esquerdo e cardiomiopatia dilatada10. Observa-se excesso de gordura epicárdica em até 95% dos pacientes obesos e sabe-se que a infiltração gordurosa no ventrículo é proporcional a gordura visceral10. Estudos recentes comparando indivíduos saudáveis e pacientes com insuficiência cardíaca revelam que o conteúdo gorduroso do miocárdio aumenta com o aumento da adiposidade abdominal podendo contribuir para as alterações adversas na função e estrutura cardíaca vistas em obesos 2,10.

Efeitos da obesidade na hemodinâmica, estrutura e função cardíaca
A obesidade aumenta o volume total sanguíneo e o débito cardíaco, resultando em uma maior sobrecarga cardíaca2. Como já discutido, os obesos tendem a ter uma pressão arterial maior que os indivíduos magros e esse aumento da PA associado a um aumento da sobrecarga cardíaca pode resultar no desenvolvimento de hipertrofia ventricular esquerda e remodelamento ventricular concêntrico. Além disso, a obesidade também leva a uma dilatação do átrio esquerdo, tanto pelo aumento do volume circulante quanto pelo fluxo diastólico anormal no ventrículo esquerdo11. Essas anormalidades não só aumentam o risco de insuficiência cardíaca como também o risco de fibrilação atrial 1,6,11. Estudos mostram que os obesos tem um aumento de quase 50% no risco de desenvolverem fibrilação atrial e que esse risco aumenta com o aumento do IMC6,11. É importante ressaltar que estudos demostraram que essas alterações cardíacas ocorrem em obesos independente da hipertensão arterial ou idade. E que a obesidade leva a alterações tanto na função cardíaca diastólica quanto na sistólica11.

O paradoxo da obesidade
Apesar da obesidade ser implicada como um dos maiores fatores de risco para hipertensão, insuficiência cardíaca e doença coronariana, evidências de estudos clínicos obtidos de pacientes já com doenças cardiovasculares estabelecidas sugerem a presença de um paradoxo da obesidade11. Pacientes com sobrepeso e obesidade associados à hipertensão, insuficiência cardíaca, doença coronariana e doença arterial periférica tendem a ter um melhor prognóstico a curto e longo prazo11,12.

Em uma recente meta-analise de nove estudos observacionais com 28.209 pacientes com insuficiência cardíaca que foram acompanhados em média por 3 anos, observou-se que comparado com indivíduos com IMC normal, os pacientes com sobrepeso e obesidade tiveram redução da mortalidade cardiovascular, o que foi demonstrado em vários outros estudos 12
A explicação para isso pode ser a de que a insuficiência cardíaca é um estado catabólico e nesses casos os obesos teriam uma maior reserva metabólica. Citocinas e fatores neuroendócrinos secretados pelo tecido adiposo também poderiam ter um fator protetor. Sabe-se que o obeso com insuficiência cardíaca têm níveis mais baixos de fator natriurético atrial, que em altas concentrações está associado a piores desfechos cardiovasculares.  E os obesos possuem maior pressão arterial o que melhora o prognóstico na insuficiência cardíaca avançada e os faz tolerar maiores níveis de medicações cardioprotetoras11.  Outras explicações para esse melhor prognostico no obeso pode ser o de que indivíduos obesos tem diagnóstico e tratamento mais precoces por terem mais dispnéia e edema não relacionada à insuficiência cardíaca, são mais jovens ao diagnóstico sendo mais precocemente tratados com drogas que melhoram a sobrevida11. Mas ainda faltam estudos controlados e randomizados para estabelecer melhor essa associação.
Pensando nesse paradoxo da obesidade foi proposto que a perda de peso em pacientes com doenças cardiovasculares poderia não ser benéfica, já que os pacientes com maior IMC possuem melhor prognóstico. Porém vários estudos demostraram benefícios com a perda de peso em pacientes com sobrepeso e obesidade, apesar do paradoxo da obesidade1,11,12,13. Foi visto melhora da pressão arterial, na função diastólica e sistólica, na massa ventricular13. Inclusive estudos após cirurgia bariátrica demostram melhora a curto e longo prazo tanto na morbidade quanto na mortalidade relacionada a câncer, diabetes e doenças cardiovasculares, com a redução a longo prazo do risco cardiovascular14. Estudos recentes sugerem que a cirurgia bariátrica é segura e efetiva em pacientes com insuficiência cardíaca sistólica grave. Então, apesar da existência do paradoxo da obesidade, os dados ainda apoiam a perda de peso na prevenção e no tratamento de doenças cardiovasculares11.

Benefícios da perda de peso
A perda de peso melhora várias das complicações médicas associadas com a obesidade, sendo que os efeitos benéficos da perda de peso já se iniciam após uma perda de peso modesta, de apenas 5% do peso inicial15.
É visto que a pressão arterial sistólica e diastólica diminuem com a perda de peso, independente da restrição de sódio16. A perda de peso induzida por cirurgia bariátrica melhora a PA em aproximadamente 2/3 dos pacientes obesos. No entanto, essa melhora pode não ser persistente, com um aumento nos níveis de PA após cinco anos da cirurgia, de acordo com dados recentes do SOS study 17.
No Framingham Offspring Study, uma perda de peso de 2,25 Kg ou mais ao longo de 16 anos de seguimento, esteve associada com a redução de 48% (em homens) e 40% (em mulheres) na prevalência de fatores de risco cardiovasculares associados à obesidade (Definidos como PA sistólica, triglicérides, colesterol total, glicemia de jejum, HDL) 18.
É visto também uma melhora na função e estrutura cardíaca associada com a perda de peso, que incluem diminuição do volume sanguíneo, da sobrecarga cardíaca, da massa do ventrículo esquerdo e da progressão da aterosclerose 13.

Conclusão

A obesidade esta associada com várias anormalidades endócrinas e metabólicas que podem contribuir para o desenvolvimento de doenças cardíacas e vasculares19. Essas alterações incluem ativação do sistema renina-angiotensina- aldosterona e do sistema nervoso simpático, o desenvolvimento de resistência à insulina e hiperinsulinemia, elevação de ácidos graxos livres e de citocinas inflamatórias, e hiperleptinemia associada com a resistência a leptina. Essas alterações predispõem ao desenvolvimento de hipertensão, doença cardiovascular, hipertrofia da musculatura miocárdica e vascular e  insuficiência cardíaca. A Obesidade também esta associada com um ambiente pró-inflamatório e pró-trombótico o que pode predispor a um risco elevado de síndrome coronariana aguda. A perda de peso reverte a maioria desses efeitos endócrinos e metabólicos da obesidade e pode potencialmente atenuar o risco de doenças cardíacas e vasculares.

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