Tratamento: Diabetes Mellitus

Revista Brasileira de Medicina

Tratamento: Diabetes Mellitus.

Paula Pires, Patrícia Sales e Alfredo Halpern

Grupo de Obesidade e Síndrome Metabólica, Disciplina de Endocrinologia e Metabologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.

Resumo

O tratamento do diabetes inclui educação, normalização da glicemia, avaliação de complicações macrovasculares e microvasculares, assim como redução de fatores de riscos cardiovasculares Este artigo visa auxiliar toda a classe médica no tratamento medicamentoso e não medicamentoso do diabetes, incluindo metas laboratoriais atualizadas para o controle glicêmico, orientações sobre o que deve ser avaliado em cada consulta médica e sobre como indicar mudanças no estilo de vida. Disponibilizamos um guia prático baseado nas últimas diretrizes brasileiras e americanas de como iniciar o tratamento medicamentoso, com a descrição de todas as medicações orais disponíveis atualmente, com dosagens, nomes comerciais, indicações e efeitos colaterais, assim como o tratamento com as diversas insulinas disponíveis no mercado e seus princípios básicos.

Tratamento do diabetes mellitus: alvos, modificações do estilo de vida e medicações via oral

O tratamento do diabetes mellitus (DM) inclui educação, normalização da glicemia, avaliação de complicações macrovasculares e microvasculares, assim como redução de fatores de riscos cardiovasculares. Estudos demostraram que o uso do controle laboratorial como alvo terapêutico interfere positivamente em desfechos de morbidade e mortalidade entre os pacientes portadores da doença. Assim, atualmente empregam-se metas laboratoriais para um melhor controle do tratamento do diabético1.

Metas laboratoriais para o tratamento do diabetes mellitus

Metas para o controle glicêmico devem ser individualizadas e avaliadas com base no beneficio da redução de complicações microvasculares e no risco de hipoglicemias.  O uso de um controle mais rígido deve ser buscado em situações como diabetes recém-diagnosticada, longa expectativa de vida, ausência de doença cardiovascular estabelecida, boa aderência, educação em diabetes adequada e poucos episódios de hipoglicemias, sendo estas sempre sintomáticas 1,2.

Da mesma forma, entende-se que um controle menos intenso deve ser considerado para pacientes idosos ou com baixa expectativa de vida, quando houver presença de doença cardiovascular estabelecida (DCV) ou quando exista doença grave de prognóstico reservado. Além disso, pacientes com mau controle glicêmico de longa data, hipoglicemias frequentes, hipoglicemias assintomáticas, crianças menores de 13 anos e pacientes com retinopatia diabética grave, (deve-se tratar a retinopatia antes de instituir controle glicêmico estreito, pois caso contrário pode haver progressão desta, com perda da visão) possivelmente terão menos benefício e maiores riscos quando tratados de maneira intensiva 1,2.

Tabela 1: Metas terapêuticas (hemoglobina glicada, valores de glicemia e lípides) para o DM

Parâmetro

Metas laboratoriais

 

Metas terapêuticas

Níveis toleráveis

Hemoglobina Glicada (HbA1C)

Coletar de 3/3 meses (6/6 meses após atingir alvo glicêmico)

  • < 7,0% em adultos
  • < 8,0% em idosos
  • < 8,5% de 0 a 6 anos
  • < 8,0% de 6 a 12 anos
  • < 7,5% de 13 a 19 anos
  • < 6,0% na gravidez

Devem ser individualizados de acordo com:

  • Duração do diabetes
  • Idade/expectativa de vida
  • Comorbidades
  • Doença cardiovascular
  • Complicações microvasculares
  • Hipoglicemia assintomática

Glicemia (mg/dL)

SBD*

ADA*

AACE*

Jejum

< 100

90-130

70-110

Pré-prandial

< 130

< 130

<110

Pós-prandial

< 140

< 180

<140

LDL-c mg/dL

< 100 (opcional < 70 se doença cardiovascular)

Triglicerídeos (TG) mg/dL

< 150 mg/dL

*SBD: Sociedade Brasileira de Diabetes; ADA: American Diabetes Association; AACE: American Association of Clinical Endocrinologists.

Seguimento recomendado durante o tratamento do paciente diabético1,2

Anualmente A partir do diagnóstico para o DM tipo 2 e após 5 anos do diagnóstico para o DM tipo 1 ou após a puberdade:

– Fundo de olho;

– Microalbuminúria isolada;

– Dosagem de creatinina sérica;

– Exame dos pés (inspeção, avaliação de pulsos pediosos e monofilamento);

– Dosagem de lípides;

– Eletrocardiograma de repouso.

A cada consulta:

Dosagem de: glicemia de jejum e hemoglobina glicada – aproximadamente a cada 3 meses;

– Avaliação de controles de glicemia capilar (quando indicado);

– Aferição de pressão arterial (PA) em pé e sentado.

Vacinação:

-Todo paciente diabético deve ser vacinado anualmente para influenza.

– Os pacientes diabéticos devem receber a vacina Pneumo 23 contra o pneumococo e, caso tenham mais de 65 anos e a última dose tenha sido há mais de 5 anos, devem receber um reforço dessa vacina.

Tratamento não medicamentoso:

A base de qualquer tratamento efetivo de diabetes inicia-se com as medidas não medicamentosas, que ajudam no controle glicêmico em si e também possibilitam maior eficácia das medicações empregadas posteriormente.

Como evidenciado pelo estudo Look AHEAD, publicado no New England Journal of Medicine em 2013 3, mudanças no estilo de vida do diabético levam a benefícios além dos cardiovasculares, como redução de incontinência urinária, da apnéia obstrutiva do sono, da depressão, assim como, melhora da qualidade de vida, da vida sexual e da mobilidade.

A seguir, listamos as principais medidas a serem empregadas no tratamento não medicamentoso do paciente diabético 1,2:

  • Educação do Paciente: enfoque multidisciplinar (médico, enfermagem, nutricão, psicologia, educador físico, entre outros).
  • Alimentação:
    • Reduzir ingestão calórica.
    • Manter alimentação balanceada (15% proteínas, 25% gorduras, 60% carboidratos).
    • Reduzir ingestão de gorduras para menos de 30% do total diário.
    • Restringir a menos de 7% das calorias do dia compostas por gorduras saturadas.
    • Idealmente zero de gordura trans na alimentação cotidiana e no máximo 1% do total de calorias.
    • Idealmente menos de 200 mg de colesterol ao dia.
    • Trocar açúcar por adoçante.
    • Evitar bebidas adoçadas.
    • Preferir carboidratos complexos e de baixo índice glicêmico. Preferir alimentos grelhados, cozidos, assados ou crus.
    • Usuários de insulina prandial idealmente devem realizar contagem de carboidratos ou ao menos estimar a quantidade de carboidratos de cada alimento buscando adequar a dose de insulina rápida em cada refeição.
    • Limitar ingesta de álcool, tolerando no máximo uma dose por dia em mulheres e duas doses por dia em homens.
    • Aumentar ingestão de fibras (14 g de fibras para cada 1000 kcal da dieta).
    • Dieta rica em ômega 3 (ex: peixes como salmão e sardinha).
    • O sal deve ser limitado a 5 g por dia ou 1,5 g por dia se o paciente for hipertenso.
  • Orientar perda de peso se índice de massa corpórea (IMC) superior a 25 Kg/m2: a perda de 5% a 10% do peso já traz potencial benefício metabólico.
  • Manter circunferência abdominal menor que 90 cm em homens e menor que 80 cm em mulheres (meta estabelecida pela IDF para sul americanos).
  • Cessar o tabagismo.
  • Atividade física: preconiza-se atividade aeróbica mínima de 150 minutos por semana de exercício físico moderado, definido por frequência cardíaca (FC) mantida entre 50% a 70% da FC máxima; ou 75 minutos por semana de exercício físico intenso, definido por FC superior a 70% da FC máxima. Além disso, recomenda-se exercícios físicos de resistência ao menos três vezes por semana.
    • Avaliação necessária antes de iniciar atividade física:
      • Rastreio de doença aterosclerótica coronariana (DAC): não é obrigatório em todo paciente diabético que vai iniciar atividade física. O rastreio deve ser feito nos seguintes pacientes:
        • Paciente com sintomas presentes de DAC (por exemplo: angina);
        • Paciente com alteração no eletrocardiograma basal;
        • Pacientes que vão iniciar alguma atividade física de intensidade moderada ou intensa e que tenham outros fatores de risco para DAC (para atividade leve, como caminhada, não há necessidade).

Caso exista indicação de rastreio, preconiza-se solicitar teste ergométrico, cintilografia miocárdica ou ecocardiograma com stress físico ou farmacológico.

  • Intervenção psicológica: Pacientes com diabetes passam por grande estress psicológico relacionado a responsabilidades com o auto cuidado para atingirem metas glicêmicas, logo, os estudos evidenciam que psicoterapia e tratamento de uma possível depressão ajudam a melhorar o controle glicêmico nestes casos.

Uso de Aspirina (AAS) no Diabético

Para a prevenção secundária de doenças cardiovasculares (história prévia de infarto, AVC, doença vascular periférica ou angina) em diabéticos e recomendado aspirina 100 mg por dia. Esta mesma dose é recomendada para a prevenção primária de eventos cardiovasculares apenas naqueles pacientes diabéticos com alto risco cardiovascular, que inclui 4:

  • Homens acima dos 50 anos ou mulheres acima dos 60 anos, com pelo menos um dos seguintes fatores de risco: tabagismo, hipertensão arterial, obesidade, albuminúria, dislipidemia ou história familiar de doença cardiovascular precoce ( homens antes dos 65 anos e mulheres antes dos 50 anos).

Tratamento medicamentoso do DM2 5,6,7:

Biguanidas:

O mecanismo de ação desta classe de drogas é a redução da resistência periférica a insulina, principalmente a resistência hepática, sendo o principal medicamento desta classe é a metformina:

  • Efeitos clínicos das biguanidas: estudos clássicos demonstram queda de 40 a 70 mg/dl na glicemia de jejum, além de queda de 1-2 pontos na hemoglobina glicada. De maneira geral, as biguanidas reduzem progressão de pré-diabetes para DM e ajudam no controle glicêmico sem causar hipoglicemia. Adicionalmente, a metformina promove queda em níveis de triglicerídeos (TG) e colesterol-LDL, aumento na concentração de colesterol-HDL, redução em nível de PA e potencial efeito de perda de peso. Atualmente, efeito antimitótico da medicação está em estudo, podendo estabelecer uso oncológico para a droga.
  • Eventos adversos: náuseas, vômitos, dor ou desconforto abdominal, flatulência, diarréia, epigastralgia, cefaléia. Os principais efeitos são os gastrointestinais, que acontecem em cerca de 30% dos pacientes, e levam a abandono do uso em 10% dos pacientes. Efeito raro descrito de acidose lática. Pode causar deficiência de vitamina B12 se uso prolongado (atentar para megaloblastose e sempre excluir déficit de B12 nos casos de suspeita de neuropatia diabética).
    • Contraindicações: pela metabolização renal, contraindica-se o uso da medicação em situações de insuficiência renal aguda (IRA) e insuficiência renal crônica (IRC) com clearance de creatinina inferior a 30 ml/min (caso o clearance de creatinina esteja entre 30 e 50 ml/min, o uso deve ser feito de maneira cuidadosa respeitando-se dose máxima de 1g/dia). Outras contraindicações são: presença de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) classe funcional III ou IV, insuficiência hepática, alcoolismo crônico, sepse, uso de contraste nefrotóxico, risco de acidose lática, pacientes com doenças agudas graves com risco de insuficiência renal e de acidose.

 

    • Drogas disponíveis:
      • Metformina ou Glifage®: Apresentação de 500 mg, 850 mg e 1000 mg. Indicado uso de uma a três vezes ao dia (com dose máxima 2550 mg/dia). Tomar nas refeições.
      • Glifage XR®: Apresentação de 500 mg, 750 mg e 1000 mg. Tem mesma dose máxima da metformina, mas os comprimidos podem ser tomados todos juntos em uma única vez ao dia, pois a meia vida da droga é de 24 horas. Promove muito menos efeitos colaterais e tem melhor tolerância gastrointestinal do que a metformina.

Tiazolidinedionas:

Atuam reduzindo a resistência periférica à insulina, principalmente em tecido adiposo e muscular.

    • Efeitos clínicos das tiazolidinedionas: estudos demonstram redução na hemoglobina glicada em 0,5% a 1,5%, prevenção da falência secundária de células beta pancreáticas e redução da progressão de pré-DM para DM, sem levar à hipoglicemia. Adicionalmente, reduzem também nível de TG, melhoram número e tamanho das partículas de colesterol-LDL e de colesterol-HDL, aumentam tecido adiposo periférico, reduzem tecido adiposo visceral, reduzem PA, reduzem espessura médio intimal de carótidas, fatores pró-coagulantes, aumentam fibrinólise e melhoram função endotelial. No entanto, aumentam retenção hídrica e, consequentemente, promovem pequeno ganho de peso.

 

  • Efeitos adversos: hepatotoxicidade, descompensação de ICC ou estados edematosos (consequência da retenção hídrica), aumento de peso, aumento de incidência de câncer de bexiga (ainda em estudo) e aumento do risco de fraturas (aumenta diferenciação de células pluripotentes da medula óssea, que poderiam formar osteoblastos, em células gordurosas).
    • Contraindicações: a metabolização das glitazonas é hepática, assim contraindica-se o seu uso em casos de doença hepática ativa com concentração de alanina aminotransferase (ALT) superior a duas vezes e meia o limite superior da normalidade, além de pacientes com ICC classe funcional III e IV, pelo risco de piora no quadro. Evitar uso em mulheres pós-menopausa com osteoporose considerável. Não é necessário ajuste de dose frente à disfunção renal, pois uma quantidade muito pequena da droga é excretada via renal. Portanto, não há contraindicação para o uso de glitazonas mesmo nos casos de IRC grave, mas deve-se lembrar que estas medicações podem causar retenção hídrica, que pode ser um fator limitante nesta situação. Não há estudos na população em hemodiálise, e portanto sugere-se que este grupo de pacientes não sejam tratados com este tipo de hipoglicemiante oral.

 

    • Drogas disponíveis:
      • Pioglitazona (Actos®, Stanglit®, Pioglit®): Comprimidos de 15, 30 e 45 mg. Posologia: 15 mg a 45 mg uma vez ao dia, em qualquer horário e independente da alimentação.
      • Rosiglitazona: saiu do mercado por aumento de risco cardiovascular.

Sulfonilureias:

Estimulam a secreção pancreática de insulina de maneira glicose independente, podendo causar hipoglicemia.

    • Efeitos clínicos das sulfonilureias: Reduzem entre 40 a 70 mg/dl na GJ, reduzem 1 a 2 pontos da hemoglobina glicada, não atuam na dislipidemia, PA ou coagulação.

 

  • Efeitos adversos: aumentam peso, aumentam hipoglicemias e talvez causem aceleração na falência de células beta (em estudo). Talvez aumentem risco de carcinogênese (por aumentarem nível sérico de insulina) quando comparadas a metformina, porém este risco ainda não está bem demonstrado. Algumas medicações do grupo podem reduzir o pré-condicionamento isquêmico do miocárdico, uma vez que não possuem ligação específica ao receptor SUR pancreático, desta forma podem se ligar aos receptores SUR 2 da musculatura cardíaca e vascular, aumentando risco de arritmias fatais e da área infartada após infarto agudo do miocárdio (efeito não comprovado com gliclazida nem glimepirida).
    • Contraindicações: Por ter metabolização renal, contraindica-se o uso da medicação em situações de IRA e IRC (ajustar dose quando clearance de creatinina intermediário, suspender se clearance de creatinina inferior a 30 ml/min. A única exceção é a glimepirida, segura na insuficiência renal).

 

    • Drogas disponíveis:
        • Glibenclamida (Daonil®). Comprimidos de 5 mg. Posologia de 2,5 a 5 mg uma a três vezes ao dia. A tomada deve ser sempre fracionada, nunca tomar mais de 5 mg de uma só vez.  Tem uma meia vida muito longa, por isso alto risco de hipoglicemia e não deve ser dada em insuficiência renal, sendo formalmente contra indicado em casos de IRC grave (clearance de creatinina < 30 ml/min), e devendo-se reduzir a dose se clearance de creatinina estiver entre 30 e 60mg/ml. 
        • Gliclazida (Diamicron® e Diamicron MR®): Diamicron: Comprimidos de 40 e 80 mg. Posologia 40-80 mg uma a quatro vezes ao dia. Diamicron MR: comprimidos de 30 e de 60 mg, que devem ser tomados em dose única pela manhã de até 120 mg. Em pacientes com disfunção renal leve a moderada não precisa de ajuste de dose, mas está contra indicado seu uso se clearance de creatinina (ClCr) < 30 ml/min.
        • Glimepirida (Amaryl®, Azulix®, Diamellitis®, Glianson®, Betes®, Bioglic®, Diabemed®): Comprimidos de 1, 2 e 4 mg. Posologia: 1 a 8 mg, em 1 a 2 tomadas ao dia. Geralmente se começa com 1 mg e a grande maioria dos pacientes estabiliza o uso em doses que variam entre 1 a 4 mg uma vez ao dia. O incremento até doses mais altas não costuma trazer beneficio adicional. Esta droga e metabolizada no fígado, e os metabólitos inativos são eliminados na urina e nas fezes. Estudos mostraram que ela é muito segura em disfunção renal grave, podendo inclusive ser utilizada em situações de ClCr < 30 ml/min sem necessidade de ajuste de dose. No entanto, não se sabe ainda sobre sua segurança em pacientes em hemodiálise. Assim, a glimepirida é a sulfoniureia mais segura na insuficiência renal. 
        • Glipizida (Minidiab®): Apresentação 5 mg. Posologia inicial de 2,5 a 20 mg uma vez ao dia. Caso necessário, doses maiores podem ser utilizadas, até 20 mg duas vezes ao dia. Esta medicação é metabolizada no fígado, e eliminada 10% na forma intacta na urina, e o restante da eliminação ocorre sob a forma dos seus metabólitos inativos. Também há um pouco de eliminação fecal. Pode ser utilizada em IRC leve e moderada, mas está contraindicada se ClCr < 30 ml/min. 

Meglitinidas:

De maneira similar às sulfonilureias, as meglitinidas estimulam a secreção de insulina por mecanismo similar, mas por tempo bem mais curto, normalmente suficiente apenas para cobertura adequada do período pós-prandial (secreção de primeira fase). Desta forma, apesar de também possibilitarem episódios de hipoglicemia, pela curta duração de sua ação o risco é menor.

  • Efeitos clínicos das Meglitinidas: promovem redução da hemoglobina glicada em 0,5% a 1,0%, com melhora acentuada na glicemia pós-prandial.
  • Efeitos adversos: hipoglicemia raramente, ganho de peso.
  • Contraindicações: recomenda-se uso cuidadoso em pacientes portadores de IRC, mas não há contraindicação formal.
    • Drogas disponíveis:
      • Repaglinida (Prandin®, Novonorm®, Posprand®). Comprimidos de 0,5, 1 e 2 mg. Posologia: de 0,5 mg a 4,0 mg três vezes ao dia, com tomada antes de cada refeição.
      • Nateglinida (Starlix®, Starform®). Apresentação de 120 mg. Posologia de 120mg a 180 mg três vezes ao dia, antes de cada refeição. Possui ação menos intensa que a repaglinida.

Inibidores da alfa-glucosidase:

Agem inibindo a enzima alfa glucosidade, que é diretamente responsável pela quebra dos açúcares complexos em glicose no trato gastrointestinal. Desta forma, retarda a absorção dos carboidratos, reduzindo o pico de glicemia pós-prandial. De fato, o carboidrato não deixa de ser absorvido, ele apenas é absorvido mais lentamente, deste modo esta medicação não promove perda de peso.

  • Efeitos clínicos dos inibidores de alfa-glicosidase: reduzem em cerca de 20 a 70 mg/dL a glicemia pós-prandial e 0,5% a 1,0% na hemoglobina glicada (observado em estudos). Não leva hipoglicemia e não promove mudança de peso.
  • Eventos adversos: causam muita intolerância gastrointestinal, principalmente dor abdominal, flatulência e diarreia.
    • Contraindicações: doença intestinal, hepática ou ClCr < 25 ml/min.
    • Drogas disponíveis:
      • Acarbose (Aglucose®). Comprimidos de 50 e 100 mg. Posologia 50 a 100 mg três vezes ao dia, tomada antes de cada refeição.

Agonistas e análogos do GLP1:

O GLP-1 (Glucagon life-peptide-1) é um hormônio produzido no íleo a partir do gene do pró-glucagon. Este gene é expresso no sistema nervoso central, no pâncreas e nos intestinos.

O GLP-1 endógeno tem meia-vida extremamente curta (de um a dois minutos), pois é rapidamente degradado pelas enzimas DPP4 (Dipeptidyl peptidase-4).

Os análogos de GLP1 atuam aumentando o efeito incretínico, ou seja, a secreção de insulina dependente da glicose ingerida por via oral. Além disso, estas medicações possuem efeito de retardar esvaziamento gástrico, inibir apetite a nível hipotalâmico e reduzir a secreção pancreática de glucagon (reduzindo assim a hiperglucagonemia do paciente diabético).

  • Efeitos clínicos dos agonistas e análogos de GLP-1: Reduzem 1,0% na hemoglobina glicada, ajudam a reduzir o peso, reduzem glicemia de jejum e glicemia pós-prandial (principalmente), além de reduzir variabilidade glicêmica e melhorar a função das células beta.
  • Efeitos adversos: Náuseas, presente em até 30% dos pacientes, é o efeito mais comum, sendo geralmente transitório. Além disto, pode haver vômitos e piora da doença do refluxo gastroesofágico (DRGE), dor abdominal, diarreia, cefaleia, pancreatite (alguns casos relatados com exenatide). Relatos de sintomas de infecção de vias aéreas superiores, sinusite e nasofaringite com o liraglutide, aumento de PA e cefaleia também são descritos. Cerca de 6% a 9% dos pacientes podem desenvolver anticorpos anti-exenatide ou anti-liraglutide, gerando menor atuação da droga a longo prazo. Muito raramente, podem causar hipoglicemia, principalmente se associados a outros medicamentos, como sulfoniureias ou meglitinidas. Por fim, houve relatos casos de carcinoma medular de tireoide em ratos em uso de liraglutide (mas posteriormente detectou-se que as células parafoliculares de tireoide de humanos não possuem receptores para GLP-1, ao contrário do que acontece com as mesmas células de ratos). Ainda está em estudo se estas medicações possuem associação causal ou não com maior índice de carcinoma de pâncreas detectado em algumas séries de pacientes em estudo.
  • Contraindicações: O uso de exenatide é restrito em pacientes com IRC, com ClCr < 30ml/min, com indicação de restrição de dose a partir de ClCr de 50ml/min. Em contrapartida, para o liraglutide, não há necessidade de corrigir dose para função renal, uma vez que ele é metabolizado por endopeptidases séricas. Só se orienta não prescrever liraglutide se pacientes com alto risco de carcinoma medular de tireoide.
  • Drogas disponíveis:
    • Exenatide (Byetta®). Peptídeo de 39 aminoácidos, com 50% de homologia com o GLP-1 natural. Portanto, é um agonista do GLP-1. Apresentação: caneta de 5 e de 10 mcg. Posologia: 5 a 10 mcg de uso subcutâneo duas vezes ao dia. Começar com 5 mcg duas vezes ao dia e depois de um mês aumentar para 10 mcg duas vezes ao dia, se necessário. Indicada aplicação entre quinze e sessenta minutos antes do café da manhã e do jantar, esperando dez segundos para retirada agulha do subcutâneo. A medicação deve permanecer refrigerada em geladeira. Cada caneta tem sua dose certa, não sendo possível ajuste de dose.
    • Liraglutide (Victoza®). Peptídeo com 79% de homologia com o GLP-1 natural. É um análogo do GLP-1. Apresentação: caneta com 18 mg. Posologia: 0,6, 1,2 e 1,8 mg em dose única subcutânea, em qualquer horário do dia. Normalmente inicia-se com dose mínima e progride-se a dose conforme necessidade e efeitos colaterais. Não há necessidade de ajuste para função renal. Esta caneta não precisa ser guardada em geladeira.

Inibidores de DPP4:

Grupo de drogas que ativam o sistema incretínico de maneira indireta, pela inibição da enzima DPP4, metabolizadora do GLP-1 endógeno. Desta maneira, a meia-vida do GLP-1 endógeno aumenta.Todos os membros desta classe são de uso via oral.

    • Efeitos clínicos dos inibidores de DPP4: Reduzem a hemoglobina glicada em 0,7% a 1,0%. Portanto, são menos potentes em baixar a glicada do que os análogos de GLP-1.  Têm efeito neutro no peso e pelo seu mecanismo de ação não causam hipoglicemia, além de potencialmente promover preservação de células beta.

 

    • Efeitos adversos: Cefaléia (secundária ao acúmulo de bradicinina), sintomas de infecção de vias aéreas superiores, nasofaringite (também pelo potencial aumento da bradicinina), náuseas (raro) e pancreatite (raro). Trabalhos recentes em estudos de necropsia demonstraram potenciais atipias em células pancreáticas, porém ainda sem impacto comprovado com relação a seu uso clínico.
    • Contraindicações: A depender de cada droga, seu uso deve ser cuidadoso em pacientes com IRC ou IRA e em pacientes com insuficiência hepática.
  • Drogas disponíveis:
      • Sitagliptina (Januvia®). Comprimidos de 25 mg, 50 mg e 100 mg. Posologia: 25 a 100 mg uma vez ao dia. Em paciente ClCr < 50 ml/min, uso máximo recomendado de 50 mg ao dia. Se ClCr < 30mg/ml ou se paciente já em diálise, a dose máxima é de 25 mg ao dia. Em casos de insuficiência hepática leve e moderada, o uso da medicação é aparentemente seguro, no entanto em pacientes com casos mais graves (mais de 9 pontos no escore de Child Pugh) não existem estudos que garantam o uso da mesma.
      • Sitagliptina associada a metformina (Janumet®). Comprimidos com dose fixa de sitagliptina de 50mg associados doses variáveis de metformina 500, 850 e 1000 mg. Indicado uso de uma a duas vezes ao dia. Possui as mesmas contraindicações das drogas que o compõem.
      • Vildagliptina (Galvus®). Comprimidos de 50 mg. Posologia de 25 a 100 mg ao dia. Se optado por dose máxima, indicada a divisão da dose em duas tomadas pelo risco de hepatotoxicidade, sendo que doses menores podem ser ministradas em dose única. Não há necessidade de ajuste em dose se insuficiência renal leve; para insuficiência renal moderada, grave ou em hemodiálise (uso com cautela devido a experiência limitada), a dose máxima recomendada é 50 mg/dia. Além disso, é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática se transaminases elevadas > 2,5 vezes o limite superior de normalidade.
      • Vildagliptina associada a metformina (GalvusMet®). Comprimidos associando vildagliptina e metformina com dose fixa de 50 mg de vildagliptina e doses variáveis de metformina de 500, 850 e 1000 mg. Uso de uma e duas vezes ao dia.
      • Saxagliptina (Onglyza®). Comprimidos 2,5 e 5 mg. Posologia de 2,5 a 5,0 mg uma vez ao dia. Em casos de disfunção renal leve, não há necessidade de ajuste de dose. Para ClCr < 50ml/min é indicado o uso de dose máxima de 2,5 mg ao dia, sendo que a mesma dose é indicada em pacientes com disfunção renal mais grave e até mesmo em hemodiálise, porém neste grupo com menos evidências de segurança. Não há estudos em pacientes em diálise peritoneal. Esta medicação também é segura em qualquer grau de disfunção hepática e não necessita de ajuste de dose nesta situação.
      • Saxagliptina associada a metformina XR (Kombiglyze XR®). Comprimidos associando 5 mg de onglyza com 1000 mg de glifage XR, que deve ser tomado 1 vez ao dia.
      • Linagliptina (Trayenta®). Comprimidos de 5 mg. Posologia 5 mg uma vez ao dia. Não há necessidade de ajuste em caso de disfunção renal e nem em disfunção hepática de qualquer gravidade.
      • Linagliptina com metformina (Trayenta Duo®): linagliptina 2,5 mg com metformina em doses variadas (500, 850 ou 1000 mg).

Glicosúricos (inibidores da SGLT2):

Os glicosúricos são uma recente classe de drogas que atuam inibindo a reabsorção tubular de glicose nos túbulos contorcidos proximais (TCP) dos rins.

  • Efeitos clínicos dos glicosúricos: Reduzem em cerca de 25 mg/dL a GJ e 1% na hemoglobina glicada. Como atuam apenas no rim, não levam a hipoglicemia. Demonstra-se ainda aumento na concentração de colesterol-HDL, redução de TG, redução na PA e perda de peso. Não parecem causar piora de função renal.
  • Efeitos colaterais: Podem induzir hiponatremia por alterarem a dinâmica de reabsorção renal, além de desidratação (secundária a diurese osmótica pela glicosúria) e principalmente parecem aumentar o risco de infecção de trato urinário (cerca de 11% dos usuários comparado a 6% nos usuários de glipizida) e infecções genitais, como candidíase vaginal.
  • Drogas disponíveis:
    • Dapagliflozina (Forxiga®). Apresentação de 5 mg e 10 mg. Posologia 10 mg uma vez ao dia em dose única. Por falta de estudos, o uso em pacientes com disfunção renal moderada e grave é contraindicado (ClCr < 60 ml/min).

Considerações na escolha do antidiabético oral segundo as diretrizes da sociedade brasileira de Diabetes de 2013-2014 1:

Considerar:

  • Os valores da glicemia de jejum e pós prandial
  • Valores da hemoglobina glicada
  • Peso e idade do paciente
  • A presença de complicações, outros transtornos metabólicos, como obesidade e doenças associadas
  • Interações com outras medicações
  • Reações adversas e contra-indicações

Conduta inicial conforme a condição clinica atual:

  • Paciente com manifestações leves e glicemia abaixo de 200 mg/dl:
  • Modificação no estilo de vida associado à metformina (500 mg por dia intensificando ate 2000 mg por dia).
  • Se não atingir hemoglobina glicada abaixo de 7% em 4 a 6 semanas, considerar o inicio de terapia combinada com metformina e drogas que atuam na glicemia pós-prandial (acarbose, glinidas ou gliptinas).
  • Pacientes com manifestações moderadas e glicemia acima de 200 mg/dl:
  • Modificação no estilo de vida associado à metformina (500 mg por dia intensificando ate 2000 mg por dia) e outros anti-diabéticos orais.
  • Pacientes com manifestações severas como perda significante de peso ou cetonúria e glicemia acima de 300 mg/dl:
  • Iniciar insulinoterapia. Reavaliar condição clinica para eventual reintrodução de terapia oral após controle adequado de glicemia.
  • Adicionar ou modificar segundo agente conforme nível de hemoglobina glicada:
  • 7-8,5% à Sulfoniuréia; inibidores de DPP-4; pioglitzona; glinidas ou acarbose (se predomínio de hiperglicemia pós prandial); exenatide ou liraglutide (se sobrepeso ou obesidade).
  • 8,5-10% à Sulfoniureia; inibidores de DPP-4; pioglitzona; exenatide ou liraglutide (sobrepeso ou obesidade) ou insulina basal ao deitar
  • 10% à Insulinoterapia; insulina basal + insulina prandial. Com ou sem: Metformina, sulfoniuréia ou inibidores de DPP-4;
  • Adicionar um terceiro agente oral com diferente mecanismo de ação ou intensificar o tratamento insulínico:
  • Se em 2 meses não atingir as metas de hemoglobina glicada abaixo de 7%, glicemia de jejum abaixo de 100 mg/dl ou glicemia pós prandial abaixo de 140 mg/dl.

Insulinas e Diabetes 8.

O uso de insulinas foi por algum tempo a terapia única disponível para adequado controle do paciente diabético. Essencialmente, é o tratamento base para pacientes portadores de diabetes mellitus (DM) tipo 1 ou  tipo 2 com falência completa pancreática, sendo de complexidade maior que o tratamento usual com medicações por via oral, dada as ações distintas das diferentes insulinas no mercado, bem como a combinação entre estas.

O uso de insulinas em pacientes portadores de DM2 ainda com função pancreática mantida está bem indicado para situações de descontrole glicêmico intenso, de instabilidade clínica, contra-indicações a medicações via oral e especialmente quando, mesmo em uso de múltiplas medicações via oral, o paciente não atingiu seu alvo glicêmico ideal.

Em todas as situações em que está indicado o uso de insulinoterapia, este tratamento deve ser indicado e monitorado por profissional médico capacitado, com monitorização de glicemia capilar e consultas regulares de modo a minimizar os riscos de hipoglicemias.

Tipos de insulina

Insulina rápida (regular):

Uso subcutâneo:

  • Início de ação: 30 a 60 minutos;
  • Pico de ação: 2-4 horas;
  • Duração de ação: 6-8 horas;
  • Aplicar 30 min antes da refeição.

Assim sendo, o uso da insulina regular em sua forma usual (subcutânea) é indicado essencialmente para controle das glicemias pós-prandias (GPP), tentando mimetizar de maneira aproximada o aumento de secreção de insulina endógena que ocorre nestas situações.

Apresentações comerciais:

  • Frasco de insulina para aplicação com seringa (frascos de 10 ml):
  • Canetas descartáveis com insulina regular (3 ml):
    • Humulin R;
    • Novolin R.
  • Canetas reutilizáveis com refil para caneta (refis de 3 ml):
    • Caneta Humapen Luxura: Humulin R refil para caneta;
    • Caneta Novopen 3: Novolin R refil para caneta.

Insulina Lispro:

É um análogo de insulina, com ação ultrarrápida. Há uma modificação da molécula original da insulina, com objetivo de evitar agregação das moléculas desta insulina no subcutâneo. Desta forma, as diferentes moléculas comportam-se como monômeros de insulina, promovendo grande rapidez na absorção desta, mesmo quando aplicadas em via subcutânea. Assim como a insulina regular, tem boa atuação no controle da GPP.

Uso subcutâneo:

  • Início de ação: 15-30 min;
  • Pico de ação: 30-60 min;
  • Duração de ação: 3-4 horas;
  • Aplicar 15 min ou imediatamente pré-prandial.

Apresentações comerciais:

  • Frasco de insulina para aplicação com seringa (frascos de 10 ml):
    • Humalog.
  • Canetas descartáveis com insulina lispro:
    • Insulina Humalog Kwikpen 3 ml.
  • Caneta reutilizável com refil para caneta (refis de 3 ml):
    • Caneta Humapen Luxura à Humalog refil para caneta.

Insulina Aspart:

Também é um análogo de insulina com ação ultrarrápida, apresenta farmacocinética muito similar a da insulina Lispro.

Apresentações comerciais:

  • Frasco de insulina para aplicação com seringa
    • Novorapid.
  • Caneta descartável com insulina aspart:
    • Insulina Novorapid Flexpen 3ml.
  • Caneta reutilizável com refil para caneta:
    • Caneta Novopen 3 à Novorapid refil para caneta.

Insulina Glulisina:

Análogo de insulina, mais recente, mantendo ação ultrarrápida e farmacocinética similar a das insulinas Lispro e Aspart.

Apresentações comerciais:

  • Frasco de insulina para aplicação com seringa:
    • Apidra.
  • Caneta descartável com insulina glulisina:
    • Caneta Solostar – insulina Apidra.
  • Caneta reutilizável com refil para caneta:
    • Caneta Clikstar à Apidra refil para caneta.

Insulina NPH: (Neutral Protamine Hagedorn).

É uma insulina humana, que é ligada a moléculas de zinco e protamina, Esta ligação com a protamina deixa a insulina humana com menor solubilidade, consequentemente leva a retardo em sua absorção após aplicação em tecido subcutâneo.

Adicionalmente, é a própria adição da protamina que faz com que esta insulina tenha aspecto leitoso, sendo que para correta ação da insulina a mesma deve ser agitada cuidadosamente adquirindo aspecto homogêneo.

Por conta de sua lenta absorção seu uso esta indicado essencialmente para o controle de glicemias basais ou pré-prandiais.

Uso subcutâneo:

  • Início de ação: 1-3 horas;
  • Pico de ação: 6-8 horas;
  • Duração de ação: 12-16 horas;
  • Aplicar antes do café, antes do almoço e ao deitar.

A insulina NPH, ainda pode ser usada combinada a insulinas de ação rápida ou ultrarrápida, desde que a aspiração da rápida seja sempre antes da NPH, para não contaminar o frasco da insulina rápida com protamina e acabar retardando a absorção da mesma.

Também existem disponíveis formulações comerciais já pré-misturadas, com composição mista de insulina NPH e insulinas rápidas.

Apresentações comerciais:

  • Frascos para aplicação com seringa:
  • Canetas descartáveis com NPH:
    • Humolin N;
    • Novolin N.
  • Canetas reutilizáveis com refil para caneta:
    • Caneta Humapen Luxura à Insulina Humulin N refil para caneta;
    • Caneta Novopen 3 à Insulina Novolin N refil para caneta.

Insulina Glargina:

Este é um análogo de insulina de ação longa, praticamente sem pico, que cobre aproximadamente 24 horas do dia. Por ser veiculada em meio ácido, esta é a única insulina que não pode ser misturada com as outras em um mesmo recipiente, e pode causar um pouco de dor leve à administração.

Uso subcutâneo:

  • Início de ação: 1 hora;
  • Pico de ação: não tem;
  • Duração de ação: 11-24 horas;
  • Aplicar uma vez ao dia, sempre no mesmo horário.

Apresentações comerciais:

  • Frasco para aplicação com seringa:
    • Lantus.
    • Caneta descartável com insulina lantus
    • Insulina Lantus caneta Solostar.
    • Caneta reutilizável com refil para caneta
    • Caneta Clikstar à lantus refil para caneta.

Insulina Detemir:

Análogo de insulina, de ação longa, em pH neutro, com leve pico e duração menor que a glargina, com objetivo de manter glicemia basal.

Uso subcutâneo:

  • Início de ação: 1 hora;
  • Pico de ação: discreto em 3-9 horas;
  • Duração de ação: 6-23 horas.

Apresentação comercial:

  • Frasco para aplicação com seringa: não há no mercado
  • Caneta descartável com insulina detemir:
    • Insulina levemir caneta flexpen.
    • Caneta reutilizável com refil para caneta:
    • Caneta Novopen 3 à insulina levemir refil para caneta.

Insulina Degludeca:

Análogo de insulina de mais longa duração (> 40 horas), que reduz a variabilidade glicêmica ao longo do dia com apenas 1 aplicação diária. Possui eficácia e segurança semelhante a insulina glargina, com aparente redução de hipoglicemias noturnas.

Uso subcutâneo:

  • Início de ação: 2 horas;
  • Pico de ação: ausente;
  • Duração de ação: > 40 horas.

Apresentação comercial:

  • Frasco para aplicação com seringa: não há no mercado
  • Caneta descartável com insulina degludeca:
    • Insulina Tresiba Flextouch, 3ml.

Princípios básicos de insulinização

Para o início da insulinização, deve-se calcular a dose total de insulina que será utilizada. Essa dose é calculada de acordo com o peso da pessoa e varia de acordo com as condições clínicas do paciente. Em indivíduos adultos, a dose inicial de insulina calculada é 0,5 UI/Kg/dia e a dose plena usual de insulina varia entre 0,7-1,0 UI/Kg/dia, dependendo do grau de sensibilidade à insulina daquele indivíduo. Nos idosos ou em outras condições que aumentem o risco de hipoglicemia, a dose total inicial pode ser reduzida para 0,3 UI/Kg/dia. Na gestação, em vigência de infecções graves, uso de corticoides e durante a puberdade, geralmente a resistência à insulina é maior e, consequentemente, a dose calculada de insulina também precisa ser maior.

Na insulinização plena, tenta-se mimetizar a secreção endógena de insulina, na qual 50% corresponde a secreção basal desse hormônio e os outros 50% correspondem aos picos de insulina pós ingestão alimentar. Assim, a dose total de insulina deve ser dividida em 50% para insulina basal (NPH ou análogo de ação longa) e 50% para insulina bolus (regular ou análogos de ação ultrarrápida). A NPH é utilizada em 2-3 aplicações ao dia (ao acordar, no almoço e ao deitar), com a dose dividida de acordo com o perfil de resistência e sensibilidade de cada indivíduo. Já os análogos de ação prolongada são aplicados uma vez ao dia no caso da glargina (raramente esta insulina não chega a cobrir as 24h, de forma que é necessário dividi-la em 2xdia) ou 1-2 vezes ao dia (no caso da insulina detemir).

A dose da insulina bolus pode ser distribuída igualmente entre as 3 principais refeições ou com uma distribuição de acordo com o perfil alimentar e de sensibilidade de cada paciente em cada refeição. Geralmente a resistência à insulina é maior pela manhã.

Após a prescrição da insulina, caso os alvos terapêuticos não tenham sido atingidos, os ajustes da dose devem ser feitos somente após 48-72h, que é o tempo necessário para serem observados os efeitos plenos da insulina. Quando as glicemias pós-prandiais estão fora do alvo, devem ser ajustadas as doses da insulina regular/ultrarrápida aplicadas antes daquela refeição; quando for a glicemia pré-prandial que estiver fora do alvo, observar a dose da insulina lenta que foi aplicada anteriormente para ajuste.

Orientações gerais

Os pacientes devem receber orientações gerais sobre:

– Locais de aplicação: a insulina deve ser aplicada em injeção subcutânea, em abdome (exceto região periumbilical), coxas, nádegas ou braços. O local de aplicação pode influenciar na velocidade de absorção da droga;

– Rodízio dos locais de aplicação: para evitar lipodistrofias, evitar aplicar insulina sempre no mesmo local. Existem diversos esquemas de rodízio dos locais de aplicação;

– Armazenamento e transporte de insulina: as medicações devem ser mantidas refrigeradas (não congelar) para adequada conservação. A insulina que está sendo utilizada não precisa ser conservada em geladeira, mas não deve ser exposta a altas temperaturas. Após aberto, o frasco deve ser descartado após 30 dias;

– Aplicação da dose: lembrar de prescrever e orientar sobre os dispositivos para aplicação (seringas, canetas, agulhas necessárias). Deve-se utilizar a menor agulha possível (atualmente disponível 4, 5, 8 e 12 mm, sendo esta última proscrita). Antes de aplicar, a pele deve ser higienizada, deve-se fazer uma prega de tecido subcutâneo, aplicar a insulina e esperar pelo menos 10 segundos para retirar a agulha.

Referências:

  • Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes 2013-2014.
  • American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes – 2014. Diabetes Care, volume 37, Supplement 1. January, 2014.
  • Wing RR, Look AHEAD Research Group. Intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. New Englad Journal of Medicine 2013; 369(24):2358-9.
  • Bertoluci at al. Diabetes and cardiovascular disease: from evidence to clinical practice – position statement 2014 of Brazilian Diabetes Society. Diabetes & Metabolic Syndrome 2014, 6:58.
  • Matthews DR, et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabete: a patient-centered approach. . Position Statement of the American Diabetes Association and the European Association for the study of Diabetes. Diabetologia 2012.
  • Philippe J. Antidiabetic drugs and kidney disease. Recomendations of the Swiss  Society for Endocrinology and Diabetology. Swiss Med Wkly 2012; 142:w13629.
  • Barnett A, et al. Management of type 2 diabetes: new and future developments in treatment. Lancet 2011; 378:182.
  • David K. McCulloch. Insulin therapy in adults with type 1 diabetes mellitus. Uptodate.

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